Abstract:

Aims Amiodarone and cisapride are both known to prolong the QT interval, yet the two drugs have different effects on arrhythmia. Cisapride can cause torsades de pointes while amiodarone is found to be anti-arrhythmic. A computational model was used to investigate the action of these two drugs.Methods and results In a biophysically detailed model, the ion current conductivities affected by both drugs were reduced in order to simulate the pharmacological effects in healthy and ischaemic cells. Furthermore, restitution curves of the action potential duration (APD), effective refractory period, conduction velocity, wavelength, and the vulnerable window were determined in a one-dimensional (1D) tissue strand. Moreover, cardiac excitation propagation was computed in a 3D model of healthy ventricles. The corresponding body surface potentials were calculated and standard 12-lead electrocardiograms were derived. Both cisapride and amiodarone caused a prolongation of the QT interval and the refractory period. However, cisapride did not significantly alter the conduction-related properties, such as e.g. the wavelength or vulnerable window, whereas amiodarone had a larger impact on them. It slightly flattened the APD restitution slope and furthermore reduced the conduction velocity and wavelength.Conclusion Both drugs show similar prolongation of the QT interval, although they present different electrophysiological properties in the single-cell as well as in tissue simulations of cardiac excitation propagation. These computer simulations help to better understand the underlying mechanisms responsible for the initiation or termination of arrhythmias caused by amiodarone and cisapride.

Abstract:

Cisapride is a drug to help gastric problems. It is limited because of reports of the side-effect long QT syndrome which predisposes to arrhythmias. In this computatinal study, the effects of Cisapride on human ventricular myocytes are investigated in-silico. From literature reported effects of the drug on ion channel level are included into a virtual human ventricular cell. Cisapride has the most dominating effect on the rapid delayed rectifier current IKr. A shift in the activation and inactivation and mainly a reduction of conductivity is seen. This leads to the prolongation of the APD comparable to the long QT syndrome. In future studies, the stability of the heart under the influence of this drug will be evaluated

Abstract:

In der vorliegenden Diplomarbeit wird mit Hilfe von Computersimulationen der Einfluss von Amio- daron und Cisaprid auf die Einzelzelle, ein eindimensionales Gewebe, sowie auf das komplette Herz und dem davon abgeleiteten EKG untersucht. Wa ̈hrend das Antiarrhythmikum Amiodaron ein sehr komplexes Wirkungsprofil aufweist, was sich auch in inkonsistenten Literaturangaben u ̈ber die Auswirkung des Medikaments auf bestimmte Ionenkana ̈le wiederspiegelt, beschra ̈nkt sich der Effekt von Cisaprid hinsichtlich der Blockierung der Ionenkana ̈le auf die Reduzierung des schnellen Kaliumausstroms.Zur Modellierung der Einwirkungen der Medikamente, wird das Zellmodell von ten Tusscher modi- fiziert, um es fu ̈r die Integration der Parameter, die sich aus der Anpassung von simulierten Stro ̈men an die Messdaten aus der Literatur ergeben, zuga ̈nglich zu machen. Neben der deutlich komplexe- ren Integration der vera ̈nderten Kinetikeigenschaften unter Medikamenteneinwirkung werden bei einer zweiten parallelen Methode lediglich die Leitfa ̈higkeitsa ̈nderungen der Ionenkana ̈le beru ̈ck- sichtigt. Desweiteren werden verschiedene Parametersets getestet, die den Einfluss der Medika- mente in unterschiedlicher Weise beschreiben. Im Fall von Amiodaron geschieht dies aufgrund der teilweise sehr widerspru ̈chlichen Literaturangaben bezu ̈glich der dokumentierten Messdaten.Bei der Untersuchung der Stabililita ̈tskriterien zeigt sich, dass die Resultate bei Amiodaron sehr stark von den integrierten Parametern abha ̈ngen. Je nach Setup erha ̈lt man ein erheblich verla ̈n- gertes Aktionspotenzial der Einzelzelle unter Medikamenteneinwirkung oder eine nahezu gleich- bleibende und konzentrationsunabha ̈ngige APD. A ̈hnlich inkonsistent wie die Angaben u ̈ber die blockierten Ionenkana ̈le sind hierbei auch die in der Literatur zu findenden Aussagen u ̈ber eine vera ̈nderte APD unter Amiodaroneinfluss. Die Wechselwirkung zwischen Kalzium- und Kaliumka- nalblockade spielt hierbei eine wichtige Rolle. Eine Besonderheit bildet weiterhin die bei dem zwei- ten Setup beobachtete kontinuierlich verla ̈ngerte APD bei fortschreitender Beatanzahl. Bei beiden Amiodaronsetups stellt man eine deutliche Abflachung der APD-Restitutionskurven fest, was als ein Anzeichen fu ̈r einen antiarrhythmischen Effekt des Medikaments interpretiert werden kann. Unter Einfluss von Cisaprid verla ̈ngert sich je nach Setup aufgrund der effektiv beru ̈cksichtigten Blutplasmakonzentration des Medikaments die APD unterschiedlich stark. Die Restitutionskurven der APD zeigen desweiteren unter Cisaprideinfluss kaum eine Vera ̈nderung im Vergleich zu den Bedingungen ohne Medikamenteneinwirkung.Eine deutliche Reduzierung der Ausbreitungsgeschwindigkeit bei beiden Amiodaronsetups ist bei der Ausbreitung im Patch festzustellen. Aufgrund der sta ̈rkeren Blockade der Natriumkana ̈le beim zweiten Setup ist die Ausbreitungsgeschwindigkeit hier noch gravierender reduziert, und sinkt bei einer Blutplasmakonzentration von 3 μM auf etwa die Ha ̈lfte ab. Aufgrund der unphysiologischen Ausbreitungsgeschwindigkeit ist in diesem Fall von einer falsch dokumentierten Blockade der Natri- umkana ̈le oder von einem erheblichen Einfluss der Kinetika ̈nderung auf die Ausbreitungsgeschwin- digkeit auszugehen. Die Aussagen in der Literatur u ̈ber einen nahezu unvera ̈nderten QRS-Komplex im EKG bei akuter Amiodaronanwendung stu ̈tzen dabei diese Thesen. Die Wellenla ̈nge der simu- lierten Erregungsfront ist bei Amiodaron ku ̈rzer als bei einer Erregung ohne Medikamenteneinfluss, was ebenfalls auf die verminderte Ausbreitungsgeschwindigkeit zuru ̈ckzufu ̈hren ist. Bei den beiden Cisapridsetups bleibt die Ausbreitungsgeschwindigkeit aufgrund der unvera ̈nderten Natriumleitfa ̈- higkeit der Ionenkana ̈le nahezu konstant, und die Wellenla ̈nge ist bei beiden Setups erho ̈ht. Wegen der sta ̈rkeren Blockade der Kaliumkana ̈le infolge der ho ̈heren effektiven Blutplasmakonzentration ist diese Verla ̈ngerung beim Cisaprid Setup 1 sta ̈rker ausgepra ̈gt.Die Untersuchungen des Safety Factors als Kriterium fu ̈r die Ausbreitungsstabilita ̈t ergibt keine maßgeblichen Erkentnisse. Es zeigt sich lediglich, dass beide Medikamente den SF sogar bei einer extrem hohen Konzentration kaum vera ̈ndern. Die Parameter des simulierten EKGs sind unter Amiodaroneinfluss, wie schon die APD, stark von dem verwendeten Setup abha ̈ngig. In beiden Fa ̈llen erha ̈lt man einen minimal verbreiterten QRS- Komplex und eine verbreiterte T-Welle. Daru ̈ber hinaus la ̈sst sich beim ersten Amiodaronsetup eine deutliche Verla ̈ngerung der QT-Zeit feststellen, was im Widerspruch zu den Literaturangaben steht. Beim zweiten Amiodaronsetup bleibt das registrierte QT-Intervall nahezu gleich bzw. ist nur minimal verla ̈ngert und somit na ̈her an den gemessenen EKGs aus der Literatur.Auch bei den unter Cisaprideinfluss simulierten EKGs wird deutlich, dass die QT-Verla ̈ngerung des ersten Setups u ̈ber den Werten der meisten Literaturquellen liegt. Die Ergebnisse unter Ver- wendung des zweiten Cisapridesetups, bei dem lediglich 5% der Plasmakonzentration des Medika- mentes fu ̈r die Blockierung der Ionenkana ̈le beru ̈cksichtigt wird, lassen sich dagegen u ̈berwiegend in Einklang mit den unter Versuchsbedingungen gemessenen Werten bringen.